Federico Zandomeneghi naît à Venise le 2 juin 1841 du sculpteur Pietro et de Teresa Spertini. En 1856 il s’inscrit à l’Académie des Beaux-Arts au sein de laquelle il suit des cours sur l’ornement, l’architecture, la perspective et les éléments de figures, respectivement tenus par Callisto Zanotti, Francesco Carlo Astori, Federico Moja, Michelangelo Grigoletti. Insensible au climat politique qui se respirait à cette période dans la lagune, il se transfère en 1859 à Milan où il fréquente les leçons de peinture auprès de l’Académie de Brera. Après l’expédition des Mille en Sicile, il s’installe en 1862 à Florence et lie amitié avec certains représentants du groupe des « macchiaioli » : Giuseppe Abbati, Vincenzo Cabianca, Giovanni Fattori, Telemaco Signorini. La production picturale de cette période est justement liée à la propre leçon impressionniste comme on peut le voir dans Les amoureux de 1866 (collection particulière) et le Portrait de Diego Martelli daté de 1870 (Florence, Galleria d’Arte Moderna du Palazzo Pitti), deux œuvres incisives dans la composition et dans l’analyse psychologique. L’utilisation de formes simplifiées qui accentuent l’effet de taches se fond dans une tonalité délicate typiquement vénitienne atténuant les vifs contrastes florentins dans une facture picturale plus douce. À ce sujet, Le navire en escale (1869, Florence, Galleria d’arte Moderna du Palazzo Pitti) réalisé à Venise au cours d’une promenade sur la lagune avec le peintre Domenico Bresolin est significatif. Par contre, le choix de certains thèmes illustrant la vie quotidienne et les compositions avec des personnages telles Avant la procession (vers 1868, collection particulière) et la célèbre Les pauvres sur les gradins de l’Aracoeli à Rome (1872, Milan, Civica Galleria d’Arte Moderna) est dû à l’influence de l’œuvre peint de Michele Cammarano. En 1874 le peintre se rend à Paris pour visiter l’Exposition Universelle. Le charme de la capitale française l’enivre au point de décider d’y demeurer pour le restant de ses jours. Il se rapproche très vite du groupe des impressionnistes mais conserve les contacts avec l’Italie, il approfondit notamment son rapport avec Diego Martelli à travers des échanges épistolaires réguliers. En 1878 il fait la connaissance du galeriste et marchand parisien Paul Durand-Ruel et débute sa participation aux expositions impressionnistes en particulier grâce à Degas. Il se protège cependant des orientations idéologiques du groupe en faveur d’une recherche individuelle qui privilégie la restauration de la forme, selon un processus qui le rapproche de la production tardive de Renoir.
En 1886, après la première exposition des néo-impressionnistes, il expérimente – avec méfiance – la méthode fondée sur la division des couleurs. Dans les œuvres réalisées entre 1890 et 1905 il emploie en effet une technique à filament de couleur pure, proche d’un divisionnisme personnel. La prédilection pour le pastel lui permet par ailleurs de nuancer les contrastes chromatiques tout en atteignant une lumière teintée dans ses œuvres. Citons la Femme qui s’étire (1896, Mantoue, Museo Civico de Palazzo Tè) et une Femme au corset (1900, Milan, Civica Galleria d’Arte Moderna). En 1893 Durand-Ruel lui organise une exposition personnelle dans sa propre galerie (l’initiative sera répétée en 1898) et il promeut ses œuvres à Londres et aux États-Unis. Avec l’arrivée du nouveau siècle les requêtes du marchand augmentent au point de l’obliger à reproduire plusieurs fois certains travaux réalisés à l’huile et au pastel, illustrant des scènes de la vie mondaine parisienne et des morceaux d’intimité féminine. En 1914 le critique Vittorio Pica lui dédie une exposition individuelle à la Biennale de Venise, non appréciée par la critique italienne qui ne comprendra pas la modernité de sa peinture. Un art qui rencontrera au contraire un vif succès auprès du collectionnisme international.
Il meurt à Paris le 31 décembre 1917.